Un equipo internacional liderado por científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), junto con la Universidad de Pavía y el IRCCS Istituti Clinici Scientifici Maugeri en Italia, ha descubierto un proceso de degradación de proteínas que juega un papel en el desarrollo de una forma hereditaria de taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (CPVT). Esta afección afecta predominantemente a niños y jóvenes.
El estudio, publicado en la revista Circulation Research y con la participación del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), señala una posible estrategia terapéutica centrada en la inhibición de la enzima calpaína.
La CPVT es una enfermedad arrítmica hereditaria que puede desencadenar arritmias potencialmente mortales, síncopes e incluso muerte súbita, especialmente en población joven. Las arritmias suelen manifestarse durante el ejercicio físico o situaciones de estrés emocional, momentos de alta actividad cardíaca.
La investigación, encabezada por el grupo del Dr. Enrique Lara-Pezzi del CNIC y la Dra. Silvia G. Priori de la Universidad de Pavía, analizó una variante de CPVT causada por una mutación en el gen de la calsecuestrina, proteína crucial para el control del calcio intracelular en las células cardíacas. Las alteraciones en la regulación del calcio son un factor desencadenante de ritmos cardíacos anómalos.
Mediante técnicas de proteómica, modelos experimentales y estudios celulares, el equipo descubrió que la anomalía inicial en el manejo del calcio activa mecanismos de degradación celular que disminuyen los niveles de proteínas esenciales para la regulación del calcio en los cardiomiocitos. La calpaína, una enzima dependiente del calcio, se identificó como un actor clave en este proceso, mostrando una actividad aumentada en animales con la mutación y degradando la triadina (TRDN), proteína que estabiliza la maquinaria de liberación de calcio.
Los hallazgos revelan que la degradación de la triadina precede y contribuye a la desestabilización de la calsecuestrina mutada. El bloqueo farmacológico de la calpaína demostró ser efectivo en modelos preclínicos, recuperando proteínas clave, mejorando la gestión del calcio y reduciendo las arritmias ventriculares en ratones.
«Nuestros resultados identifican la degradación de proteínas como un mecanismo importante que contribuye al desarrollo de esta forma de CPVT y muestran que la calpaína puede representar una nueva diana terapéutica», afirmó la Dra. Laura Ramos-Hernández, primera autora del estudio.
Los autores advierten que, al tratarse de resultados preclínicos, se requiere investigación adicional para confirmar la presencia de este mecanismo en otras formas de CPVT y enfermedades cardíacas, así como para su posible aplicación clínica.
El estudio contó con financiación del European Innovation Council (EIC) de la Unión Europea, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, NextGenerationEU/PRTR, el European Research Council (ERC) y la Comunidad de Madrid.
