Una nueva metodología, fruto de una colaboración internacional en la que participa el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), promete agilizar y abaratar una de las fases más complejas en el hallazgo de nuevos medicamentos. Este enfoque innovador fusiona la cristalografía de rayos X de alto rendimiento, herramientas computacionales para la selección de fragmentos moleculares, sistemas robóticos para la generación de compuestos y técnicas biofísicas y estructurales para evaluar su unión a proteínas diana.
María José Sánchez-Barrena, investigadora del Instituto de Química Física Blas Cabrera (IQF) del CSIC, destaca que los resultados de esta investigación abordan un obstáculo clave: aprovechar eficientemente la información estructural de las interacciones entre proteínas y pequeños fragmentos. "La cristalografía de rayos X puede revelar con gran precisión dónde se une un pequeño fragmento a una proteína, pero convertir esa información en moléculas más complejas y con actividad biológica requiere normalmente numerosos ciclos de diseño, síntesis y evaluación", explica. La nueva estrategia conecta estos procesos, automatiza parte del trabajo intensivo y genera moléculas de gran diversidad química.
La estrategia se ha aplicado con éxito a una proteína implicada en la regulación de procesos del sistema nervioso central y asociada a trastornos neurológicos: el Sensor Neuronal de Calcio 1 (NCS-1). Esta proteína, con una superficie de interacción compleja, es una diana farmacológica exigente para modular interacciones proteína-proteína de manera selectiva. Gracias a este método, se han identificado moléculas candidatas a modular la interacción con receptores neuronales implicados en la neurodegeneración, encontrándose un candidato prometedor para restablecer la actividad neuronal en la enfermedad del Alzheimer.
El desarrollo, llevado a cabo en las instalaciones XChem del Sincrotrón Diamond Light Source (Reino Unido) por un equipo multidisciplinar liderado por Frank von Delft de la Universidad de Oxford, contó con la estancia predoctoral de Daniel Muñoz Reyes, primer autor del trabajo. En un único ciclo experimental de 3 meses, se diseñaron y sintetizaron más de 250 compuestos químicamente diversos a partir de fragmentos identificados por cristalografía. La síntesis robótica de bajo coste y la evaluación rápida, incluso a partir de mezclas de reacción, redujeron la necesidad de purificación individual, permitiendo explorar regiones del espacio químico de forma eficiente y determinar el modo de unión a la proteína.
Los resultados demuestran que la combinación de cristalografía de alto rendimiento, herramientas computacionales, química automatizada y análisis biofísico puede transformar la información estructural en un motor directo para el descubrimiento de nuevas moléculas. Este enfoque conectado y modular permite que los datos experimentales guíen continuamente el siguiente paso, adaptándose a diferentes proteínas y proyectos, y ampliando la exploración de moléculas más allá de las colecciones comerciales.
