El proyecto TROPOSplice, liderado por el investigador William Joyce en el CNIC, ha sido galardonado con una ERC Starting Grant, asegurando una financiación de 1,5 millones de euros. La iniciativa propone una estrategia innovadora inspirada en la evolución para mejorar la relajación del corazón en pacientes que padecen miocardiopatía hipertrófica e insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada.
La disfunción diastólica, que afecta la relajación y el llenado del corazón, es una condición común en enfermedades cardíacas como la miocardiopatía hipertrófica (MCH) y la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (ICFEp). A menudo, esta disfunción se debe a una sensibilidad excesiva de los miofilamentos cardíacos al calcio y se asocia con alteraciones en la señalización adrenérgica, lo que disminuye la respuesta del corazón a la adrenalina.
Según William Joyce, el proyecto tiene como objetivo desarrollar una nueva generación de terapias de ARN para tratar la disfunción diastólica. Esta alteración impide la correcta relajación del corazón, una característica de patologías cardíacas frecuentes.
Con una duración de cinco años, TROPOSplice busca establecer las bases para una terapia novedosa basada en oligonucleótidos antisentido. Estos actuarán modificando el procesamiento del ARN del gen TNNI3, que codifica la troponina I cardíaca, una proteína crucial para la contracción y relajación del músculo cardíaco.
La idea se basa en un descubrimiento previo de Joyce y su equipo, quienes observaron que pequeños mamíferos como los murciélagos y las musarañas poseen un mecanismo natural para una rápida relajación cardíaca a pesar de sus altas frecuencias cardíacas. Aunque este mecanismo no es natural en humanos, podría inducirse terapéuticamente mediante oligonucleótidos antisentido para acelerar la relajación miocárdica.
TROPOSplice propone replicar este mecanismo en el corazón humano a través de una terapia de ARN, siguiendo la filosofía de "de los murciélagos al paciente", como resume el investigador.
La estrategia implica inducir un salto controlado del exón 3 del gen TNNI3, lo que reduciría la sensibilidad de las fibras musculares cardíacas al calcio y mejoraría la relajación. Joyce asegura que, al actuar independientemente de los receptores de adrenalina, esta estrategia sería compatible con tratamientos habituales como los betabloqueantes.
Para validar este enfoque, el proyecto combinará estudios en cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes humanas con modelos experimentales de enfermedad cardiovascular. El objetivo es optimizar el diseño y la administración de los oligonucleótidos antisentido, evaluar su eficacia en la función cardíaca y analizar su seguridad antes de una posible aplicación clínica.
Joyce considera que TROPOSplice podría abrir una nueva vía terapéutica para enfermedades con opciones de tratamiento limitadas para la alteración de la relajación cardíaca. Además de la miocardiopatía hipertrófica y la ICFEp, la estrategia podría aplicarse a otras patologías con sensibilidad excesiva del músculo cardíaco al calcio.
William Joyce posee una licenciatura en Zoología por la Universidad de Manchester (Reino Unido) y un doctorado en Biociencias por la Universidad de Aarhus (Dinamarca). Se unió al CNIC en septiembre de 2023 y, desde junio de 2024, es beneficiario de una beca Junior Leader de la Fundación “la Caixa”.
Las ERC Starting Grants apoyan proyectos innovadores liderados por investigadores en etapas iniciales de su carrera, fomentando ideas transformadoras en la frontera del conocimiento. El proyecto TROPOSplice encarna esta filosofía al integrar biología evolutiva, biología molecular y medicina traslacional para un nuevo concepto terapéutico frente a enfermedades cardiovasculares de alto impacto clínico.
