La PMM2-CDG, la forma más común de los trastornos congénitos de la glicosilación, se caracteriza por alteraciones en la incorporación de azúcares a proteínas y lípidos. La deficiencia de la enzima fosfomanomutasa 2 es la causa subyacente, afectando a múltiples órganos con predominio de manifestaciones neurológicas. El tratamiento actual es sintomático, sin terapias que modifiquen el curso de la enfermedad.
Para abordar el reto de comprender cómo un defecto primario en la glicosilación provoca alteraciones celulares y orgánicas diversas, los investigadores emplearon una estrategia multi-ómica. Esta metodología combina transcriptómica (análisis de la actividad génica), proteómica (estudio de proteínas) y metabolómica (medición de pequeñas moléculas) para obtener una visión integral de la enfermedad.
La integración de nuevos datos proteómicos y metabolómicos con datos transcriptómicos previos ha permitido relacionar cambios en la expresión génica con alteraciones en proteínas y metabolitos. El análisis proteómico identificó 43 proteínas alteradas en células de pacientes, destacando rutas relacionadas con la síntesis de ácido retinoico, una molécula crucial en el desarrollo y la diferenciación celular. Se observó una disminución de la enzima ALDH1A1, implicada en la producción de este ácido.
Los hallazgos metabolómicos revelaron modificaciones en aminoácidos y metabolitos del metabolismo de azúcares. Un hallazgo relevante fue el aumento de UDP-GlcNAc, un donador de azúcares en la glicosilación, y de la enzima GFPT2, sugiriendo una activación de la vía biosintética de las hexosaminas. Esto conecta el defecto primario de la enfermedad con una reorganización del metabolismo de azúcares.
Adicionalmente, se observó un aumento de mio-inositol, cuyos niveles intracelulares se asociaron con la gravedad clínica de la enfermedad en un análisis integrado. Aunque no es aún un biomarcador clínico, se necesitarán estudios en cohortes más amplias para confirmar estos resultados.
En conjunto, el estudio demuestra que la PMM2-CDG implica cambios coordinados a distintos niveles biológicos, no solo un defecto aislado de glicosilación. La integración ómica ha identificado rutas clave como la síntesis de ácido retinoico y la vía de las hexosaminas, y ha relacionado el mio-inositol con la variabilidad clínica. El trabajo genera nuevas hipótesis sobre la fisiopatología y señala procesos celulares para futuras investigaciones.
